背景介绍

在近三十年的研究中，载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）被认为是散发性阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）最重要的遗传因素。它对AD的平均发病年龄和终生患病风险产生影响。因此，APOE在AD研究领域逐渐成为“明星”要素。APOEε4等位基因显著增加AD发病风险，而APOEε2等位基因则相较于最常见的APOEε3等位基因展现出保护作用。不同种族群体之间的影响效果差异显著，这可能与全球和地方遗传背景以及基因-环境相互作用有关。早期研究将APOE与β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）相联系，但近年来越来越多的研究将APOE与其他神经退行性疾病及与衰老相关的脑部变化相结合，显示其对寿命及病理性蛋白聚集体抵抗力的潜在影响。当前新型小鼠模型及先进技术的应用，使得针对APOEε4增强AD风险或者提高APOEε2的保护作用等治疗策略得以逐步实现。本文将总结以上研究进展，并强调未来开发以APOE为靶点的治疗方法的研究方向。

APOE基因座的遗传基础

APOE基因位于第19号染色体q33，是与APOC1、APOC4和APOC2相关基因簇的一部分。APOEε3被认为是人群中最常见的等位基因，占约80%，通常用作参考。此外，APOEε4提高AD的风险，而APOEε2以剂量依赖的方式提供保护，导致APOEε4纯合子的风险最高，而罕见的APOEε2纯合子的风险最低。传统观念认为，APOEε3/ε4个体和APOEε4纯合子相比于APOEε3纯合子的AD风险分别增加约2-3倍和9-12倍，而APOEε2/ε3携带者的风险仅为APOEε3纯合子的一半。当前研究发现，APOE基因型对AD风险的影响受到种族、年龄、性别等人口统计因素以及AD诊断标准的影响，包括临床、神经病理学及生物标志物确认等。

APOE效应中遗传背景的影响

由于现代遗传流行病学方法应用于不同种族的大规模人群，APOEε4对AD风险的影响正在重新定义。比如，APOEε4在不同族群中的风险增幅有所不同，东亚人群的风险增幅最为显著。此外，相对APOEε3纯合子，APOEε2在西班牙裔和东亚个体中几乎没有保护作用，仅在存在APOEε4的情况下，APOEε2在西班牙裔人群中表现出保护作用。这些差异可能为AD预防及治疗的开发提供新的分子靶点。

APOEε4相关AD风险的遗传修饰因子

尽管APOEε4纯合子的Aβ沉积几率可能高达100%，但这并不必然导致AD的发病。研究表明，不同APOE基因型所承受的轻度认知障碍或AD的终生风险存在差异。全基因组关联研究（GWAS）揭示了超过80个影响APOEε4纯合人群AD发展的风险和保护基因座。此外，一些未被GWAS发现的单核苷酸多态性（SNP），如KLOTHO-VS杂合性、CASP7 rs10553596和SERPINA3 rs4934-A/A，亦能减轻APOEε4相关的AD风险。

APOEε4相关AD风险的非遗传修饰因子

除遗传修饰因子外，教育程度、运动等非遗传性因素亦可调节APOE对AD风险的影响，解释不同种族间效应的差异。研究显示，APOE基因型与这些可改变风险因素之间存在相互作用，比如APOEε4等位基因会增加与单一风险因素相关的AD风险。需更多流行病学和临床前研究来验证基因与环境的相互作用及其机制。

APOE与AD神经病理学变化

相对APOEε3纯合子，携带APOEε4个体在Aβ斑块的负担和脑淀粉样血管病（CAA）方面的问题更加严重；而APOEε2/ε2与ε2/ε3个体虽然Aβ斑块较少，但易患CAA。APOE对tau蛋白缠结的影响主要是间接的，APOEε2则在直接和间接方面提供保护。关于APOEε2/ε4基因型的研究相对较少，携带者Aβ斑块负担较重，CAA的严重程度和大面积梗塞的风险增加，暗示APOEε4在功能上具有较强的主导性。

APOE靶向治疗药物

一系列研究已试图开发针对APOE的治疗方法。包括阻断APOE与Aβ的相互作用，具体方法为修改APOE与Aβ相结合的结构域，以提高其抗蛋白酶能力；提高APOE2水平的基因疗法已在神经退行性疾病中取得成果；降低APOE4水平的免疫疗法通过抗APOE抗体及反义核苷酸减少其表达；增加APOE脂化的方法，旨在通过上调ABCA1促进APOE脂化，减轻Aβ沉积等。此外，纠正APOE4的构象也是一种值得期待的治疗策略。

结论与展望

尽管在过去十年间，GWAS研究发现了80多个风险位点，APOE仍然是导致AD遗传易感性的最强因素。对APOE在AD等神经退行性疾病中的作用理解已取得重大进展，生物信息学、大数据分析等技术的发展将进一步推动对APOE相关AD风险、结构、交互作用等方面的研究。这将为开发预防或减缓AD进展的有效疗法提供重要依据。

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